Contribuições poligênicas para o desempenho na tarefa de risco analógico de balão

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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A tomada de decisão arriscada é um endofenótipo hereditário comum observado em muitos transtornos psiquiátricos. Sua arquitetura genética subjacente não é completamente explorada. Examinamos o comportamento no Balloon Analogue Risk Task (BART), que testa a tomada de decisões arriscadas, em duas amostras independentes de ascendência europeia. Uma amostra (n = 1.138) incluiu participantes saudáveis ​​e alguns pacientes psiquiátricos (53 esquizofrenia, 42 transtorno bipolar, 47 TDAH); o outro (n = 911) excluído por tratamento recente de vários transtornos psiquiátricos, mas não de TDAH. Os participantes forneceram DNA e realizaram o BART, indexado por bombas médias ajustadas. Construímos uma pontuação de risco poligênico (PRS) para descoberta em cada conjunto de dados e testamos no outro como replicação. Posteriormente, uma análise MEGA de todo o genoma, combinando ambas as amostras, testou a correlação genética com o auto-relato de risco na amostra do Biobank do Reino Unido e fenótipos psiquiátricos caracterizados por risco (TDAH, Transtorno Bipolar, Transtorno por Uso de Álcool, uso prévio de cannabis ) no Consórcio de Genômica Psiquiátrica. O PRS para o desempenho do BART em um conjunto de dados previu o desempenho da tarefa na amostra de replicação (r = 0,13, p = 0,000012, pFDR = 0,000052), assim como a análise recíproca (r = 0,09, p = 0,0083, pFDR = 0,04). A exclusão de participantes com diagnósticos psiquiátricos produziu resultados semelhantes. O MEGA-GWAS identificou um único SNP (rs12023073; p = 3,24 × 10−8) próximo ao IGSF21, uma proteína envolvida em sinapses cerebrais inibitórias; amostras de replicação são necessárias para validar esse resultado. Uma PRS para o uso auto-relatado de cannabis (p = 0,00047, pFDR = 0,0053), mas não o status auto-relatado de risco ou transtorno psiquiátrico, previu o comportamento no BART em nossa amostra MEGA-GWAS. As descobertas revelam uma arquitectura poligénica de tomada de decisões arriscadas, conforme medida pelo BART, e destacam a sua sobreposição com o consumo de cannabis.

A capacidade de tomar decisões em condições incertas que envolvem o equilíbrio entre risco e recompensa é fundamental para o sucesso e a sobrevivência, e o comportamento de alto risco é comum entre indivíduos com certos transtornos neuropsiquiátricos [1,2,3,4,5,6] . Por estas razões, as bases biológicas do comportamento de risco, incluindo os seus fundamentos neurais [7, 8] e a arquitetura genética [9, 10], têm sido um assunto de interesse recente. A propensão ou tolerância ao risco pode ser avaliada usando questionários, como a escala DOSPERT [11] e outras pesquisas de preferências individuais [12], enquanto a assunção real de riscos pode ser medida usando testes laboratoriais como o Iowa Gambling Task [13 ], a Cambridge Gambling Task [14] e a Balloon Analogue Risk Task (BART) [3]. É importante ressaltar que diferentes medidas de assunção de riscos, tanto auto-relatadas quanto laboratoriais, são pouco correlacionadas e podem medir processos subjacentes distintos [15].

Há evidências de que a assunção de riscos é hereditária. Um estudo duplo estimou as contribuições dos genes e do ambiente para a propensão a assumir riscos, usando uma escala que integrava sete domínios de assunção de riscos, e encontrou influências ambientais genéticas aditivas, mas individualmente únicas [9]. As estimativas de herdabilidade variaram de 29 a 55% para os diferentes domínios de tomada de risco em uma meta-análise de estudos com gêmeos [9]. Em outro estudo com gêmeos, que mediu a assunção de riscos no Iowa Gambling Task, um fator latente de “tomada de decisão” foi identificado, e fatores genéticos explicaram 35%, 20% e 46% da variância em uma amostra que foi testada longitudinalmente. em três momentos durante o desenvolvimento da adolescência [16].

Algum progresso na identificação de genes específicos que contribuem para a assunção de riscos foi feito em grandes estudos de associação genômica (GWAS). Estudos sobre a assunção de riscos autorrelatados em amostras muito grandes do 23andMe e do UK Biobank, entre outros, produziram inúmeras associações [17,18,19,20,21,22,23,24,25]. Os dados convergentes dessas análises implicaram a Molécula de Adesão Celular 2 (CADM2), um gene de adesão de células neurais, em vários fenótipos de risco [18, 20,21,22, 24] e estendidos aos fenótipos de uso de drogas e álcool [23, 25 ,26,27,28]. Num estudo com participantes do UK Biobank, a autoavaliação como alguém que “assume riscos” foi associada a loci nos cromossomos 3 (rs13084531, destacando CADM2) e 6 (rs9379971) e compartilhou risco genético significativo com esquizofrenia, transtorno bipolar, déficit de atenção transtorno de hiperatividade, transtorno de estresse pós-traumático, tabagismo e obesidade [21]. O maior estudo sobre risco auto-relatado até o momento incluiu mais de um milhão de indivíduos e identificou 99 loci de risco [24], implicando genes envolvidos na neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica. Finalmente, uma interação entre uma variante da Fosfolisina Fosfohistidina Pirofosfato Fosfatase Inorgânica (LHPP) e a dependência de álcool moderou a história auto-relatada de comportamento sexual de risco e foi associada a circuitos cerebrais previamente implicados na inibição de comportamento de risco [29]. No geral, os resultados sugeriram que a assunção de riscos é uma característica complexa e altamente poligénica – impulsionada por muitas variantes genéticas de pequeno efeito. Complexidade adicional é introduzida pelo método de avaliação do fenótipo, sejam atribuições de personalidade auto-relatadas ou desempenho objetivo em um teste de laboratório.