Bactérias expostas a medicamentos antivirais desenvolvem cruzamento de antibióticos

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 837 (2023) Citar este artigo

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Os medicamentos antivirais são usados globalmente como tratamento e profilaxia para infecções virais agudas e de longa duração. Embora também tenha sido demonstrado que os antivirais têm efeitos fora do alvo no crescimento bacteriano, as contribuições potenciais dos antivirais para a resistência antimicrobiana permanecem desconhecidas. Aqui exploramos a capacidade de diferentes classes de medicamentos antivirais em induzir resistência antimicrobiana. Nossos resultados estabelecem a capacidade anteriormente não reconhecida dos antivirais de alterar amplamente os perfis fenotípicos de resistência antimicrobiana de bactérias gram-negativas e gram-positivas Escherichia coli e Bacillus cereus. As bactérias expostas a antivirais, incluindo zidovudina, dolutegravir e raltegravir, desenvolveram resistência cruzada a antibióticos comumente usados, incluindo trimetoprima, tetraciclina, claritromicina, eritromicina e amoxicilina. O sequenciamento completo do genoma de isolados de E. coli resistentes a antivirais revelou numerosas mutações únicas de pares de bases, bem como inserções e deleções de pares de bases múltiplas, em genes com papéis conhecidos e suspeitos na resistência antimicrobiana, incluindo aqueles que codificam para bombas de efluxo de múltiplas drogas, transporte de carboidratos e metabolismo celular. As alterações fenotípicas observadas juntamente com os resultados genotípicos indicam que as bactérias expostas a medicamentos antivirais com propriedades antibacterianas in vitro podem desenvolver múltiplas mutações de resistência que conferem resistência cruzada aos antibióticos. Nossas descobertas ressaltam a contribuição potencial do uso em larga escala de medicamentos antivirais para o desenvolvimento e disseminação da resistência antimicrobiana em humanos e no meio ambiente.

Os medicamentos antivirais são usados em todo o mundo para tratar doenças virais que afetam milhões de vidas humanas. Os antivirais atenuam a infecção viral inibindo a capacidade de replicação de um vírus, muitas vezes visando as proteínas ou enzimas usadas por um vírus para infectar, multiplicar ou liberar novas partículas virais de um hospedeiro1. Noventa antivirais são atualmente (a partir de 2017) aprovados pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos, incluindo antivirais de composto único e combinados para vírus influenza, hepatite B e C, vírus herpes simplex 1 e 2 e vírus da imunodeficiência humana (HIV). )2. Em todo o mundo, estima-se que 38 milhões de pessoas estejam infectadas pelo VIH3. Trezentos e vinte e cinco milhões de pessoas vivem com hepatite B e/ou C4 e existem mais de 3,7 mil milhões de casos do vírus herpes simplex tipo 1 apenas em indivíduos com menos de 50 anos5. Estima-se que três a cinco milhões de casos graves de infecção pelo vírus influenza ocorrem anualmente em todo o mundo6. À medida que o número de casos de doenças virais aumenta todos os anos, espera-se que o uso de medicamentos antivirais também aumente7. Algumas infecções virais, como a gripe sazonal, podem ser tratadas apenas com terapia antiviral de curto prazo; outras, como o VIH/SIDA, podem exigir tratamento antiviral de longo prazo ou vitalício. Além disso, a pandemia de SARS-CoV-2 em curso aumenta a lista de doenças virais globais tratadas com medicamentos antivirais8.

Dada a utilização extensiva de medicamentos antivirais em todo o mundo, as consequências imprevistas dos medicamentos antivirais também devem ser consideradas. Os medicamentos antivirais destinam-se a atingir especificamente a replicação viral; no entanto, os antivirais podem ter efeitos fora do alvo, incluindo a inibição do crescimento bacteriano9,10,11,12. A atividade antibacteriana de vários medicamentos antivirais levou a um interesse crescente na última década no reaproveitamento de antivirais análogos de nucleosídeos, em particular, para tratar infecções bacterianas multirresistentes13,14,15. No entanto, a actividade antibacteriana de muitos medicamentos antivirais também levanta a questão de saber se os antivirais podem contribuir para a resistência antimicrobiana, que abrange a presença, desenvolvimento, disseminação e tratamento de infecções resistentes aos antimicrobianos. Globalmente, a resistência antimicrobiana é uma das dez principais ameaças à saúde humana16. Só nos Estados Unidos, ocorrem mais de 2,8 milhões de infecções resistentes a antibióticos todos os anos e mais de 35.000 mortes devido à resistência a antibióticos17. A maior parte da discussão sobre o controle da resistência antimicrobiana centra-se no uso criterioso de antibióticos prescritos e na higiene18,19. No entanto, a compreensão de todo o espectro de contribuintes para a resistência antimicrobiana permanece incompleta. Os produtos farmacêuticos não antibióticos, como os antivirais, também podem contribuir para o desenvolvimento da resistência antimicrobiana à escala global, mas é necessária investigação para obter uma compreensão completa de como os medicamentos com propriedades antibacterianas podem levar a mutações nas bactérias e causar resistência cruzada aos antibióticos.

10%) reduction in growth of the antiviral-treated bacteria compared to untreated controls (Supplementary Data 3, Supplementary Fig. 2). Differences were determined significant if the p-value of the t-test met the threshold (p < 0.005). All significant differences were further differentiated according to their degree of significance (from most to least significant: p < 0.00005, p < 0.0005, p < 0.005) for comparative purposes. Results that were not significant were interpreted as no significant difference in growth between the drug-treated condition and the untreated condition./p>

5) of antiviral-resistant isolates from each antiviral exposure will help answer whether antiviral-resistance mutations are consistent or stochastic. Given the diversity of gram-positive and gram-negative bacteria, using additional strains of E. coli and expanding this work beyond E. coli and B. cereus will help elucidate the broader implications for the effects of antibacterial antivirals on bacterial communities such as those found in environmental waters, wastewater treatment plants, and the human gut. Mechanisms of resistance to antiviral drugs are likely to vary across species and even strains of bacteria, and the patterns of cross-resistance that arise may therefore also be heterogeneous. The effects of mixtures of drugs—similar to those relevant in the human body or the highly heterogeneous context of wastewater—on bacteria also warrants further investigation. As the use and manufacture of antivirals continues to expand worldwide, it will be essential to realize the full potential contribution of antivirals to antimicrobial resistance both in the human body and in the environment. The risk of developing antimicrobial resistance due to the presence of antivirals may also be highest where the burden of viral disease—and concurrent use of antiviral drugs– is also highest. Lack of wastewater infrastructure is likely to compound the risk as untreated wastewater is discharged into the environment, and with it, high concentrations of antiviral drugs and bacteria./p>98% purity. Based on solubility, stock solutions of 1, 2 or 10 mg/mL were made in MilliQ water or DMSO and stored in amber vials in 4 °C. E. coli (B strain, product number 12-4300) was purchased from Carolina. B. cereus was purchased from Ward’s Science (WARD470176-602). Multidrug-resistant E. coli (product number BAA-2471) was purchased from ATCC./p>

0.005 considered not significant, p < 0.005, p < 0.0005, or p < 0.00005)./p>